克唑替尼主力地位受挑战，alectinib 总生存期可延长 9 个月

2021-11-29 01:45:09 来源:

ALK 重排暴发于 2~4% 的非小细胞肺癌（NSCLC）病患。这些病患药理学特征各不相同，一般来说之中位年龄为 55 岁，大约 70% 病患不吸烟，95% 为腺癌表征类型，ALK+NSCLC 在在世界上各地区和男女之间暴发率近似。

近年来针对 ALK 重排的疗程取得了更大实质性。对于 ALK 重排的 NSCLC，克氯替尼比抗生素有着更大的药理学受益。二代 ALK 口服，如 ceritinib、alectinib、brigatinib，对于克氯替尼实质性的 ALK 感染性病患都有着活性，其强效力促进了随机 III 期深入研究评估其作为主力疗程的。近些年，2 项 III 期深入研究结果公告，ALK 重排 NSCLC 病患的第主力疗程最佳同样和合理疗程左至右引来了争论。

PROFILE 1014 深入研究回顾：克氯替尼主力疗程优于抗生素

克氯替尼的 I 期深入研究第一次证实了其。143 名可评估 ALK 重排 NSCLC 病患，反应率 61%，之中位 PFS 9.7 个翌年。III 期 PROFILE 1014 深入研究之中，克氯替尼对比铂类+培美曲塞主力疗程 ALK 感染性病患，二者 PFS 分别是 10.9 对比 7.0 个翌年（HR -0.45，p＜0.001），OS 无差别，意味著是由于后期疗程斜向。这些结果导致克氯替尼获批用于 ALK 重排 NSCLC 的第主力疗程。

类似物疗程的 3 个主要MRSA机制为：抗病毒的基因改变，旁路激活和遗传升华。ALK 变异或 ALK 扩增等抗病毒改变暴发于 30% 克氯替尼MRSA ALK 感染性。之中枢神经系统（CNS）是克氯替尼疗程常见的实质性部位，70% 病患都暴发 CNS 实质性。二代口服对于都有 CNS 病灶在内的克氯替尼难治 ALK 感染性 NSCLC 病患有着活性。

J-ALEX 深入研究：alectinib 主力疗程药理学受益更大

第一个评估二代 ALK 口服第主力疗程的 III 期深入研究为 J-ALEX 深入研究，分析表明 alectinib 克林氯替尼有着值得注意延长的 PFS（HR -0.34，p＜0.0001）。之中位随访 12 翌年，之中位 PFS 分别是未大幅提高对比 10.2 个翌年。Alectinib 显然克林氯替尼耐受性极好，严重不当事件（SAE）暴发率分别是 14.6% 对比 26%，不当事件（AE）导致停药数量分别是 9% 对比 20%。

衡量二代 ALK 口服作为第主力疗程的成功与否的作法，就是二代 ALK 口服主力疗程是否克林氯替尼序贯二代口服有着更大的药理学受益。概述 J-ALEX 的结果，Alectinib 主力疗程的之中位 OS 超过 20 个翌年，而克氯替尼主力疗程的 OS 是 11 个翌年，克氯替尼MRSA后 alectinib 的 OS 是 9 个翌年。因此，alectinib 主力疗程显然克林氯替尼序贯 alectinib 有着更大的药理学受益。

但不太意味著基于此深入研究就改变标准疗程显然还证据不足，因为此深入研究至少在日本透过，而全球深入研究 ALEX 结果还未知。有医学专家担心一旦开始将这些口服作为第主力疗程，后续疗程同样将局限。

近些年，Solomon 等汇报 lorlatinib 在 26 名不能接受二线或更多 ALK 口服疗程后的病患之中 ORR 42%，之中位 PFS 9.2 个翌年，显然上会不能接受 alectinib 疗程实质性后还可以常用其他 ALK 口服。

ASCEND-4 深入研究：ceritinib 是另一个第主力同样

对比 ceritinib 和抗生素的 ASCEND-4 结果已经公告。之中位随访 19.7 个翌年，ceritinib 的 PFS 值得注意延长（16.6 对比 8.1 个翌年，HR 0.55，p＜0.001）。虽然颅内 ORR 73%，脑移到病患常用 ceritinib 的 PFS 受益显然较少（10.7 对比 6.7 个翌年，HR 0.70）。口服涉及 AE 暴发率分别是 16% 对比 15.4%。这些分析表明 ceritinib 是 ALK+NSCLC 病患的另一个第主力同样。

期待 NCI ALK MATCH 深入研究：看看最佳常用左至右的关键问题

还有一个没有人看看的关键问题，就是 ALK 口服的常用左至右关键问题。近些年数据表明超过 50% 二代口服MRSA由 ALK MRSA变异引来，高于克氯替尼的 30%。还不确实是否 ALK 口服的常用左至右导致特定MRSA机制暴发。因此，最佳常用左至右勉强由药理学试验来看看，比如悄悄透过的 NCI ALK MATCH 深入研究。

联合疗程意味著也是一种延缓MRSA的手段。另外，抗 PD-1 口服对于 ALK+病患无效，此类病患免疫系统的激活意味著也需要其他免疫口服或者联合疗程。

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编辑：汪宇慧