Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去酪氨酸类固醇 （HMAs） 索勒锥体酰和地西他鹿岛是恶性肿瘤病变极其综合症（MDS）的国际标准疗法，高毒 、可可借血液习提升（HI）和延长从前年病症肉食动物，但不能去除克林，如不与甲状腺干细锥体再生（HSCT）倡议亦不能昭和年间愈MDS。流；大病学实践中都，HMAs有疗法催化并能长期以来保有疗法催化的MDS 病症不足一半，一般而言不能保有6-24个翌年，身体状况恶化难昭和年间病症的肉食动物很短。意大利Santini系主任在BLOOD杂志以4份病症揭开序幕了对HMA惨败MDS疗法的详实阐述。病症1---无用药情况下，如何疗法HMA惨败病症？（更加高危MDS）病症女，70岁，IPSS中都危II MDS，伴多系病变极其（三体8和18%恶性肿瘤【BM】要到期细锥体，SRSF2和ASXL1性状），投身于用药接纳8时间尺度国际标准静脉注射索勒锥体酰+艾曲波帕疗法，结果中都性粒细锥体增大，血栓无提升，恶性肿瘤要到期细锥体轻度增大，病症无并发症，一般精神状态好。中都后期随访断定外周血要到期细锥体4%，恶性肿瘤进展为30% 要到期细锥体。当时并无无关用药，病症Sorror分数＜3，亦无归一化HLA供者。2个翌年后，该病症显现出来轻微血栓增大，接纳半相合再生，再生前从未疗程，；大氟高达拉鹿岛+白消安+噻替会派函数调用。再转换成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无均需麦考酚酯、环锥体素和环磷酰衍生物疗法。2个翌年内，该病症血细锥体计数恢复正常，恶性肿瘤内无要到期细锥体，Karnowsky分数90%。该病症HMA惨败后进展为AML，以更加高龄且疟疾从未遏制精神状态下接纳再生疗法，再次获得16个翌年肉食动物。因此，很值得思考再生在此类病症中都的发挥作用。病症2---无用药情况下，如何疗法HMA惨败病症？ （高危MDS）病症女，80岁，检验MDS伴多系病变极其，三体8，4% BM要到期细锥体，IPSS INT-1，IPSS-R 中都危，多半均需HIV。红细锥体转换成刺激剂（ESA）疗法2个翌年在先，表述为难昭和年间，接纳索勒锥体酰100 mg/m2皮射3个翌年，无HI，接纳9个翌年国际标准静脉注射索勒锥体酰疗法，疟疾稳定12个翌年后Hb和ANC再次增大，疑为进展，恶性肿瘤穿孔及活检只见恶性肿瘤病变极度减高，但要到期细锥体从未提高，细锥体遗传习只见三体8，最初断定del5q，予促红素疗法，Hb短暂正常后又均需HIV疗法。威那度衍生物10mg/d疗法6个翌年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻质损毁。高不确定性MDS高血压病症对ESAs疗法有催化均能够两星期时长，可不常用HMA前有数均需疗法8周，HMA惨败后要重最初全面审计恶性肿瘤及细锥体遗传习，不太确实有最初的断定。长期以来HMAs疗法较少可借恶性肿瘤高病变，极其克林病变使得靶向疗法有了机会。HMAs疗法管理者HMAs疗法中都均需进；大时管理者以特别注意疗法惨败，仅限于正确的类固醇静脉注射、可不常用提案、审计时长和清楚细菌性表述等。上文中都的病症2过要到地确认了疗法惨败。审计时长MDS疗法催化的再度审计结果可不在国际标准静脉注射地西他鹿岛20mg/m2/d×5天 每4周，或索勒锥体酰75mg/m2 /d×7天 每4周，有数6时间尺度后，过要到审计确实无法测定出确实显现出来的疗法催化，而HMAs疗法催化大之外在4－6时间尺度时获得，也不太确实更加晚。过要到终止疗法可致疗法催化快速丧失，再次HMAs疗法一般而言在先。HMA疗法期间均需密切关系随访，一般而言只均需直观监测是否再次频发轻微血细锥体增大和/显现出来要到期细锥体。恶性肿瘤审计间隔≥6个翌年，如有疑为进展可提前审计。静脉注射和可不常用提案虽然几种HMAs用量和可不常用提案已进；大时过审计，但各学术研究得出的结果互为嫌隙，且欠缺大型随机学术研究数据。加强HMA疗法队内疗法时，经验性将HMAs与其他类固醇如组蛋白去烷基化酶类似物、来那度衍生物或细锥体物倡议，对结果并无显著提升发挥作用。目前有3期学术研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax倡议常用队内疗法MDS。HMA细菌性表述即使HMA疗法提案正确、疗程充分，仍会频发疗法惨败：（1）原发细菌性：疗法后无HI，进展为AML（＞20% BM要到期细锥体），或进展为更加更加高危MDS，或疗法4-6时间尺度疟疾仍为稳定，或恶性肿瘤高病变且全血细锥体增大；（2）全身性细菌性：初始获得疗法催化 （CR、mCR、PR、HI）并保有疗法，无疗法中都断或疗法间隔＞5周，显现出来上述任何表现即为细菌性。无论是高危还是更加高危MDS，索勒锥体酰或地西他鹿岛疗法均可显现出来细菌性，细菌性后疗法值得有利于学术研究，但HMAs细菌性选择性尚能不清楚，如果去酪氨酸是HMAs主要发挥作用选择性，就均需特别关注表观缓冲。DNA酪氨酸DNA去酪氨酸或过度酪氨酸模式与HMAs疗法催化欠缺无关性，Santini系主任忽视CMML地西他鹿岛疗法催化可通过曲率半径酪氨酸地区（DMRs）假设是细菌性或疗法适合于。DMRs并非坐落启动子，而是坐落增强子和性状间地区，原发和全身性HMA细菌性的表观遗传习彻底改变是否相同确实有利于表明。学术研究看出，甲状腺前体细锥体（HPC）时间尺度静止与索勒锥体酰原发细菌性有关，由整联蛋白a5波形简而言之介导，这确实成为疗法靶标。HMAs即便合理也不能除掉克林甲状腺，但可恢复高性状负荷HPC的功能性甲状腺，主要是因为彻底改变了HPC亚克林结构。蛋白质再生酶和膜海上运输子受累也可直接影响HMA疗法催化，推测与蛋白质-三磷酸摄取有关，进而导致地西他鹿岛+锥体酰脱氨酶类似物的可不用。HMAs疗法催化和体性状90%的MDS后生体性状会直接影响表观遗传习、驱动MDS病理生理习和HMA疗法催化/细菌性。TET2性状与DNA过度酪氨酸和HMA疗法催化无关，但与OS就其。DNMT3A性状与去酪氨酸同时依赖于时仅与HMA 疗法催化无关，所以DNA酪氨酸数量是性状直接影响HMA适合于性的原因。ASXL1性状可假设疗法催化不佳和OS，TP53性状同十分相似与不顺结果无关。10天的地西他鹿岛疗法可可借所有TP53性状病症的疗法催化，看出HMA适合于确实与TP53功能损毁有关。特异体性状不直接影响HMAs的疗法决断，但可指引采；大更加强或较弱的疗法策略或是依赖于复制体性状时采；大特异性类似物疗法。病症2有ASXL1性状，再生确实是最佳自由选择。疗法催化假设假设疗法催化和HMAs后肉食动物更加为重要，可以变动个体化的力挽狂澜性疗法。最近有人提出HMA惨败后假设结果的方法，即HMA后数习模型，还仅限于６个变量：成年、一般精神状态、复杂细锥体遗传习（＞3个极其）、恶性肿瘤要到期细锥体＞20%、血栓计数和HIV依赖。该数习模型虽已被表明，但可不用尚能不广泛。该数习模型将HMA惨败MDS病症可分高危和更加高危，中都位OS则有11.0和4.5个翌年。HMA惨败管理者HMA惨败后的疗法自由选择大多，推荐用药，如果没有无关学术研究则采；大背书疗法、促红细锥体转换成类固醇（ESAs）、HSCT、更加高或高静脉注射疗程、来那度衍生物和彻底改变去酪氨酸类固醇疗法顺序。疗法惨败后进；大时最初的疗法决断时，必均需进；大时不断完善的流；大病学检查、与病症和其看护者充分争辩、清楚病症个人自由选择、态度和意愿。最佳背书疗法仅限于ESAs、促血栓转换成类固醇，可保证之外病症的家庭数量级和肉食动物，特别适常用精神状态欠或有轻微并发症病症。病症2成年虽大，但精神状态好且坚持疗法。HSCTMDS病症多大约70岁，有合并症且极度虚弱，仅小之外适合再生，即便供者自由选择更加广泛、函数调用提案不确定性较少时亦如此，但HMA惨败后；大HSCT的确可延长肉食动物。回顾性分析看出，3年无身体状况恶化肉食动物所部为23.8%，但TP53性状者在HSCT后肉食动物较欠、身体状况恶化较要到，因此必均需各种因素此类病症再生的不确定性与得利。更加高静脉注射疗程强AML十分相似疗程常用HMA惨败后MDS亦有报导，中都位肉食动物8.9个翌年。近有学术研究报导，307例MDS，31 %IPSS高危组，HMA惨败后得不到阿糖锥体酰+蒽环类类固醇（7+3）、中都更加高静脉注射阿糖锥体酰或蛋白质类似物疗法，中都位OS 10.8个翌年，ORR 41%。不顺预后原因仅限于不顺细锥体遗传习、成年≥65岁和中都静脉注射阿糖锥体酰，国际标准静脉注射盐酸法拉鹿岛疗法HMA惨败MDS时口服很大。高静脉注射疗程HMA惨败后高静脉注射肺部ARA-C疗法这不优于背书疗法，欠缺疗法催化，中都位OS为7.4个翌年。ARA-C与其他类固醇倡议亦无较好结果，但倡议高静脉注射盐酸法拉鹿岛时ORR深高达44%，OS为10个翌年。来那度衍生物高危MDS对ESAs和HMA 疗法细菌性/难昭和年间时，可选择威那度衍生物，即便索勒锥体酰惨败后，威那度衍生物也可更加佳耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系提升，OS87个翌年。HMA惨败更加高危 MDS中都，威那度衍生物在del5q病症有较更加高疗法催化所部（40%），甚至深高达CR。更加高静脉注射威那度衍生物可可借33%HMA 难昭和年间MDS高达mCR。病症2有del5q克林，索勒锥体酰疗法有催化，虽有血细锥体增大，但要到期细锥体＜5％。序贯可不常用去酪氨酸类固醇由于HMA惨败后或从前年或身体精神状态不佳者欠缺无关用药，因此可选择换用其他去酪氨酸类固醇疗法，但结果这不理想，如下文病症4所示。小型学术研究看出，索勒锥体酰惨败后地西他鹿岛疗法催化<30%，但这些学术研究对HMA细菌性表述这不精准。索勒锥体酰和地西他鹿岛发挥作用选择性有些质不同，证据指引索勒锥体酰只有接在DNA才将有疗法发挥作用，与地西他鹿岛发挥作用选择性有交错。所有病症均看出，当第二种HMA序贯可不常用时，延长HMA疗法时长可提高疗法催化。病症3---HMA惨败后如何自由选择用药？病症男，74岁，检验MDS-EB II和IPSS-R更加高危，得不到索勒锥体酰24个翌年，无血液和细锥体遗传习催化，请示报告恶性肿瘤只见20%要到期细锥体，核型正常。病症PS 2，无体性状，重最初加入guadicitabine3期学术研究，对照组为高静脉注射ARA-C。病症分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28天天时间尺度。疗法耐受更加佳，有一定恶性肿瘤抑制，无其他口服。最初的去酪氨酸类固醇HMAs是首类可提升MDS结果的类固醇，随后迅速显现出来了最初的去酪氨酸类固醇。Guadecitabine（SGI-110）将地西他鹿岛与脱氧鸟酰结合，体外暴露时长更加长，对沼田AML和更加高危 MDS有疗法发挥作用。２期学术研究结果初步看出对HMA惨败后MDS有一定，口服与国际标准HMAs交错。最初药ASTX727将锥体核嘧啶核酰脱氨酶与地西他鹿岛结合，可延长地西他鹿岛特性，1期学术研究中都疗法HMA惨败MDS，ORR32%。病症4---HMA惨败后如何自由选择用药？病症女，70岁，检验MDS-EB II，12时间尺度国际标准静脉注射索勒锥体酰疗法后丧失疗法催化，病症精神状态不佳，外周血要到期细锥体20%，得不到3时间尺度地西他鹿岛20mg/m2 /d×5天疗法，身体状况无提升，接下来1时间尺度高静脉注射ARA-C后显现出来相合梭状芽锥体杆菌属感染，随后升华为白血病，WBC 140000/µL明显激增，外周血要到期细锥体63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，得不到羟基萘2000mg/d增大白细锥体。性状分析断定IDH2 R172K性状，重最初加入用药，分入恩西十度 100mg/d，28天天时间尺度疗法组，此时羟基萘疗法已2周，因感染抗菌素疗法。恩西十度疗法8周后WBC恢复正常，外周血要到期细锥体4%，血栓正常，疗法中都无分化综合征，多半仍均需HIV，恶性肿瘤要到期细锥体13%，多为髓系细锥体，虽有病变极其，但亦有棒状和成熟粒细锥体。HMA惨败时重最初审计很有适当，不太确实断定最初的疗法靶标。靶向疗法IDH2和IDH1类似物恩西十度（AG-221）是口服软性的性状IDH2类似物，IDH2性状散只见于＜10%MDS，恩西十度对MDS有促分化发挥作用，ORR40-50%，FDA许可其疗法具有IDH2性状的身体状况恶化AML。病症4病症重最初加入3期学术研究，采；大IDH1类似物Ivosidenib疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2性状病症受限，但类似物却可导致很更加高的疗法催化所部。有关恩西十度疗法MDS的学术研究仍在进；大时中都。复制体抑制类固醇MDS时有复制体性状性状，性状型/表型和预后间有更加佳无关性，因此是极其理想的疗法靶标。RNA复制抑制的口服催化（主要是眼睛口服）在E7107的学术研究中都极其清楚，但H3B-8800（SF3B多肽缓冲剂）的学术研究中都却没有断定无关口服。近期二项学术研究表明，TGFβ类似物luspatercept和sotatercept疗法IPSS-高危MDS（ESA和HMAs难昭和年间）有很好的流；大病学活性。BCL2抑制Venetoclax （ABT199）是口服BCL2类似物，主要疗法慢性淋巴细锥体白血病，体外对更加高危MDS的前体细锥体有促凋亡发挥作用，与高静脉注射疗程或HMA倡议可合理疗法身体状况恶化AML和MDS，对多线疗法病症ORR21%。Venetoclax倡议索勒锥体酰或地西他鹿岛疗法从前年底昭和年间AML，CR所部61%。上述结果促成了venetoclax疗法HMA惨败MDS的学术研究。多嘌呤抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可有鉴于此Polo十分相似嘌呤、Akt和PI3嘌呤活性。学术研究看出可增大身体状况恶化难昭和年间 MDS的恶性肿瘤要到期细锥体，与最佳背书疗法相比，可提升HMAs惨败MDS病症的OS。免疫疗法免疫高级别PD-1/PD-L1和CTLA-4直接影响T细锥体再生和抗免疫，PD-1和CTLA-4在 MDS过表述，特别是HMA惨败后。因此有用药正在审计免疫高级别类似物疗法HMA惨败MDS，如德瓦鲁唑、伊匹唑、纳武利尤唑 、阿替利如意唑和帕博利如意唑。索勒锥体酰和地西他鹿岛上调免疫高级别分子表述，上述抗体单药或与HMAs倡议疗法MDS看出了一定疗法活性，再度结果仍均需下次。最初疗程脂质体阿糖锥体酰和CPX-351已获FDA许可疗法全身性AML和MDS，能提升耐受性和合理性，可选择常用HMA惨败MDS的疗法。其它疗法策略为了保有对HMAs的疗法催化，可不选择HMAs保有疗法或重最初加入协同类固醇以面对全身性细菌性， 如威那度衍生物对索勒锥体酰疗法催化丧失病症有疗法发挥作用，但其他类固醇暂无显著。结语HMA惨败后身体状况恶化/难昭和年间MDS病症可不选择参加用药，同时得不到密切关系随访，因为无论疗法是否合理，都可通过背书疗法提升身体状况，此外要与病症及其看护者详实争辩用药的细节，以提高病症疗法依从性。目前有很多学术研究类固醇常用HMAs惨败 MDS的疗法，虽然之外看出了疗法潜能，但大之外仍确实有利于审计。HMA疗法惨败MDS 病症的结果更加欠，居多疗法自由选择，因此要加强队内HMA疗法管理者，得不到正确的静脉注射和保有疗法，不太确实增大细菌性频发。HMA惨败后可不根据细锥体遗传习和分子习自由选择有利于个体化的靶向疗法。要到期记事：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.